莫德纳欲“编程”万能疫苗，对抗艾滋病、癌症和流感（组图）

彭博社《商业周刊》于7月14日发表了关于新冠疫苗生产公司莫德纳的深度报道，介绍了公司使用的mRNA核心技术，在新冠疫情中获得的急速增长，以及未来可能的前景。这家雄心勃勃的公司，正在生产应对各种呼吸道病毒的复合疫苗，针对其他疾病如艾滋病的疫苗，以及开发针对癌症或心脏病等慢性病的治疗方法。

一年前，莫德纳公司还是一家不赚钱的公司，没有上市的产品，和有前途但未经证实的技术，公司的实验性药物和疫苗都没有完成过大规模的试验，专家们其即将进入第三阶段试验的、基于mRNA的新冠疫苗，与更古老、更成熟的疫苗技术相比有多大优势，仍存在分歧。

今年，莫德纳公司可以提供10亿剂量的新冠疫苗，并带来190亿美元的收入，已经成为罕见的生物技术公司，在没有被更大、更成熟的公司吞并或分享利润的情况下大放异彩，市场价值在7月14日首次达到1000亿美元，超过了德国阿司匹林的发明者拜耳公司等行业中坚，也超过了已成立30年的生物技术同行，比如百健公司（注，Biogen，这家公司疫情来最出名的一次，是通过一次大规模的行业会议造成了集群感染，还有一位员工为了得到治疗飞回了北京）。

莫德纳及主要的mRNA竞争者：辉瑞公司和拜恩泰科（BioNTech SE），设计出疫苗的高效率，为与疫情斗争做出了重大贡献。凭借强大的功效、稳定的供应，加上没有出现惊人安全问题（官员们正在仔细监测青少年和年轻成年人中罕见的心脏炎症病例），使mRNA疫苗已经成为首选疫苗，在所有能够获得这些疫苗的国家。

但对莫德纳公司首席执行官史戴芬·班塞尔（Stéphane Bancel）来说，新冠疫苗只是一个开始。他长期以来一直在讲，如果mRNA有效，就将形成一个巨大的新产业，治疗范围从心脏病、癌症到罕见的遗传病等大部分疾病。莫德纳有针对所有这三类疾病的试验药物，班塞尔说他的公司也可以成为一个主要的疫苗制造商，为新出现的病毒如立百病毒和寨卡，以及更出名的、难以制服的病原体，如艾滋病毒等疾病开发疫苗。 

在过去40年中，已经发现了50多种新的会感染人类的病毒。却其中只有三种有被授权的疫苗。班塞尔认为这是个机会。5月下旬，他在马萨诸塞州剑桥市的莫德纳总部接受采访时说：“我们将完全颠覆疫苗市场。”此地医药公司密集，瑞士制药商诺华公司(Novartis)在相邻的一栋大楼里设有实验室，辉瑞公司和默克公司在几个街区外设有办公室。

48岁的班塞尔穿着熨烫过的蓝色衬衫、深蓝色牛仔裤和一条黑色爱马仕皮带。作为一个狂热的跑步爱好者，他本人看起来甚至比他经常在虚拟会议上出现的时候更苗条。

在采访过程中，他多次跳起身来，在白板上画出新冠疫情可能的演变过程。一张图表预测了季节性波浪，每年都在下降，但仍然很严重。另一张图表预测了疫苗效力可能随着时间的推移而衰减，像他们公司的mRNA疫苗在开始时会处于最佳状态，但效力逐渐下降。这一信息与莫德纳的商业前景完全吻合。各国可能也会希望尽快储备强化剂。他说：“我母亲72岁了，她患有白血病。我可不希望她在没有强化措施的情况下度过秋天。”

莫德纳有10种病毒的疫苗，正在或即将进行人体试验。其中包括正在进行中期试验的三种新冠强化剂，7月份开始进行首次人体试验的季节性流感疫苗，以及计划在今年晚些时候开始研究的艾滋病毒疫苗。除了新冠疫苗之外，进展最快的是对抗巨细胞病毒的疫苗，这是一种无处不在的病毒，通过体液传播，是导致出生缺陷的常见原因；它将于今年在育龄妇女中开始第三期试验。

从长远来看，莫德纳的目标是开发一种年度超级疫苗，可以抑制许多呼吸道疾病，包括新冠、流感以及其他疾病。班塞尔说：“我们的目标是在每年8月或9月，在你当地的药店或全科医生那里，通过一次注射给你几种mRNA抗体。”现在困难的部分来了：实现这一承诺的同时，还要领先于在世界其他几乎所有正在投资mRNA疫苗的公司。在未来，莫德纳不会再遇上新冠疫情，来突显mRNA相对于旧技术最明显的优势：速度和灵活性。

未来的疫苗和药物，通常必须通过美国食品和药物管理局的正常审批程序，这意味着需要更长的后续时间来收集数据，以及6至10个月的审查时间。这个时间框架将为同样使用mRNA的对手和旧技术，提供竞争空间。辉瑞公司与其合作伙伴德国拜恩泰科公司已经成为mRNA生产的巨头，预计今年将生产30亿剂；迄今为止，其还主导了mRNA疫苗的海外销售渠道。德国CureVac NV公司的另一种疫苗采用了不同的mRNA方法，表现却不温不火，在6月公布的第三阶段试验数据中，证明其有效性只有48%，但云南沃森生物技术股份有限公司的另一种疫苗，不久将在七个国家开始第三阶段试验。更为成熟的技术也在重新确立自己的地位。

6月14日，诺瓦瓦克斯（Novavax）公司表示，其重组蛋白疫苗，在美国和墨西哥进行的一项近3万人的试验中有效率达90%，副作用相对较少，这种结果与最好的mRNA疫苗基本相符。疫苗巨头赛诺菲和葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline Plc），正在对他们自己基于蛋白质的新冠疫苗进行第三阶段试验，疫苗可能在年底前上市。SVB 金融集团的分析师曼尼·福鲁哈尔，称莫德纳公司在新冠疫苗方面取得的成就“确实令人惊叹”。但他也说，现在还不能确定这种疫苗，是否会对其他病毒性疾病有明显的疗效优势。而且这样的技术在治疗癌症等非传染性疾病方面能发挥多大的作用，也是未知数。

因此，尽管公众的期望是无限的，但他说：“收入机会则是有限的”。对于班塞尔和其他为微小的RNA链投入资金的人来说，答案就在于速度和适应性这两个关键优势。根本上，mRNA疫苗是一种模块化生物技术；它们提供遗传代码，告诉细胞如何制造引发免疫反应的病毒蛋白，而细胞则在此基础上进行艰苦工作。现在莫德纳公司已经盈利，并坐拥近80亿美元的现金，而班塞尔自己的股份，包括期权，价值约70亿美元。这家公司可以快速、积极地进入许多新的应用领域，只需改变放入mRNA的遗传代码。

例如，虽然莫德纳的针剂似乎能很好地抵御目前激增的delta变体，但如果需要，将变异体纳入疫苗也是一个简单的过程。班塞尔说：“我们不需要引进新技术或新工艺，这是完全相同的事情”。十年前，当班塞尔离开法国诊断公司生物梅里埃（BioMérieux）的高层职位，成为莫德纳公司的第二名员工时——公司的名字是 “改良”（modified）和 “RNA “的混合体，信使mRNA可以在医学上发挥作用的想法还很激进。

当时，这种分子是为了将蛋白质蓝图从细胞核中的DNA运送到合成蛋白质的小室中而进化的，在实验室科学家中享有脆弱和难以操作的名声。当mRNA被人为地插入人体时，免疫系统将其识别为一种威胁并对其进行攻击。同时由于mRNA的功能是暂时的，在整个身体中发现的酶可以将其分解。对于药物或疫苗来说，这两种情况都不是理想的结果。

从2005年开始，宾夕法尼亚大学的两位研究人员卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·魏斯曼（Drew Weissman），设法对mRNA进行了轻微的修改，使其在体内产生的免疫反应减少。这一发现在当时几乎没有引起任何人的注意，但被证明是一个关键的进展，卡塔琳于2013年离开宾夕法尼亚大学加入了德国拜恩泰科公司。

2010年，由风投公司Flagship Pioneering资助的哈佛大学和麻省理工学院的三位科学家，接受了这一想法，并成立了莫德纳公司，并在第二年雇用了班塞尔。莫德纳公司和拜恩泰科公司后来都从宾州大学授权获得了该技术。班塞尔回忆说，在他换工作之前告诉他的妻子，mRNA的概念有5%的可能性会成功，可一旦成功，成果将是巨大的。

当班塞尔在第二年向莫德纳现在的总裁史蒂芬·霍格（Stephen Hoge）介绍该公司时，霍格说自己的反应是：“他要么很聪明，要么很疯狂。”霍格当时是麦肯锡公司的合伙人，拥有医学学位，他有兴趣做一些能产生更多社会影响的事情。他慢慢地接受了班塞尔的观点，即mRNA疗法如果成功的话，“真的会改变医学”。mRNA疫苗背后的概念很简单。

当针剂将这些蛋白质制造指令带到细胞中时，有效地将它们本身变成了微型的疫苗工厂。这使开发者能够简化通常是混乱的制造过程。例如，许多流感疫苗是在鸡卵内制造的，甚至较新的基因工程疫苗，仍然需要在大桶的活细胞内培养病毒蛋白。绕过这些步骤，mRNA疫苗制造商就可以相当迅速地进行转换。

对他们来说，制造涉及多种病毒蛋白的复杂疫苗似乎也相对容易。美国国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心副主任巴尼·格雷厄姆说：“使用mRNA的一切都更简单。”他的实验室自2017年以来一直与莫德纳进行合作，“对我来说，制作尽可能简单的疫苗才是王道。” 格雷厄姆说，基于基因的注射，如mRNA疫苗，特别适合于对抗病毒，因为它们似乎善于在人生产生所谓的杀伤性T细胞，破坏病毒感染的细胞。

在莫德纳公司能够创造出基于mRNA的产品之前，必须破解如何保护分子不受身体防御系统的影响这一难题。通过修改RNA，宾夕法尼亚大学的研究人员已经想出了如何抑制它所引发的触发式免疫反应，但如果它在到达细胞之前被酶分解，方法就会失去作用。

解决这个问题的关键是加入保护性的脂质纳米颗粒来包围mRNA分子，据2014年离开阿斯利康公司加入莫德纳的化学家凯莉·贝纳托说，这基本上就是创造出“混有少量RNA的脂肪球”。

当莫德纳在2013年开始研究这种方法时，主要是在更小类型的RNA分子上进行尝试，而且当时对副作用仍有不少担忧。霍格说：“人们已经认定它们是有毒的”。纳米颗粒含有合成脂肪，在早期的迭代中，其中一些脂肪往往会在细胞中积累，随着时间的推移，可能会造成肝脏损伤等其他副作用。贝纳托的任务是设计出能够安全有效地将mRNA带入细胞，释放有效载荷，然后迅速分解的纳米粒子。

当她开始工作时，使用纳米粒子与mRNA的化学反应几乎从未被探索，以至于很少有公开的科学论文能作为指导。她和她的团队进行了一次又一次的调整，确定了在不损害传递mRNA能力的情况下提高耐受性的变化。到了2015年，莫德纳取得了突破，找到了一系列符合要求的脂质分子。贝纳托回忆说：“然后就正式开赛了”。他们为这些配方申请了专利，并开始将其用于疫苗。在其早期，莫德纳专注于治疗，包括癌症、心脏病等其他有利可图的领域的项目。公司逐渐转向疫苗，因为班塞尔意识到这将是证明mRNA技术有效的最佳方式，只需注射少许剂量，就能激发出持久的免疫反应。

莫德纳与格雷厄姆在Niaid的团队合作，在中国科学家于2020年1月初发布冠状病毒RNA序列后，立即开始配制新冠疫苗。当月晚些时候，班塞尔问他的生产主管，要在2021年生产10亿支疫苗剂量需要什么。班塞尔回忆说：“他看着我，好像我疯了。”莫德纳工厂从未在一年内生产过超过10万支剂量的东西。美国政府最终同意为疫苗试验和最初的小规模生产支付9.55亿美元，但班塞尔说，他最初无法说服任何国家为全面生产扩大规模而付费。莫德纳只能在2020年5月的股票发行中为此筹集了13亿美元。此举使该公司得以跃上世界舞台，并为接下来的工作奠定了基础。

莫德纳在波士顿郊区诺伍德的一家前宝丽来工厂生产其纳米粒子和mRNA，工厂位于总部以南15英里，于2018年7月开业，自11月以来一直在昼夜运行。它看起来不像一个工厂，而像一个科技创业公司和分子生物学实验室的混合体。数十名身着便装的操作和质量控制人员占据了大楼前部的一大片开放式办公桌。新冠疫苗是在无菌室中生产的，透过后面的玻璃板可以看到一些。这里有9个这样的无菌室在生产疫苗，比12月份的3个有所增加，还有6个计划在年底前运行。每个房间大约有1,000平方英尺（约92平米），是为灵活性而建造的，混合反应容器、色谱仪器和其他设备都被安置在轮子上，所以可以很容易地被重新配置。

生产过程由莫德纳从一个合同制造商那里带来的被称为质粒的DNA片段开始。这些质粒含有新冠的尖峰蛋白的遗传蓝图。在一套无菌室中，质粒蛋白DNA通过一种称为体外转录的技术被合成为mRNA。这基本上是一个通常发生在细胞核中的过程的实验室版本。负责该基地的高级副总裁斯科特·尼科尔森（Scott Nickerson）说，mRNA溶液可以在几小时内制成。然后需要几天时间来提纯未反应的酶和其他无关材料。在那里，纯化的mRNA被送到一套单独的无菌室，工人们又花了几天时间将其与脂质纳米粒子配制在一起。

最终产品被冷冻在无菌生物加工袋中，用保护壳包裹起来，然后用温控卡车运往康泰伦特公司在印第安纳州布卢明顿的工厂。在那里，疫苗被稀释，装入小瓶，贴上标签，然后发运。当莫德纳公司去年开始商业化生产新冠疫苗时，这个过程需要长达19天才能完成。现在只需要10天就能准备好一批疫苗运往康泰伦特。

去年5月，莫德纳与瑞士的龙沙集团签署了一份为期10年的协议，后来又扩大了两次，预计该公司将在瑞士和荷兰的工厂生产大部分的欧洲供应。莫德纳今年还与赛诺菲、三星生物和赛默飞世尔科技签订了协议，以加强康泰伦特和西班牙的Laboratorios Farmacéuticos Rovi目前提供的小瓶灌装能力。随着越来越多的人接种疫苗，医生将找不到足够的病人来用掉现在使用的大瓶，即10到15个剂量的疫苗，提高这样的灌装能力将变得非常重要。莫德纳今年的产量为8亿至10亿剂，仅相当于辉瑞和拜恩泰科产量的三分之一。

班塞尔说，辉瑞公司在疫情开始时拥有“100倍的人员”，还有现有的工厂，可以重新进行疫苗生产。莫德纳公司的员工人数自去年以来几乎翻了一番，达到1500人。明年，随着产能的提高，以及很大一部分产量可能被用于强化剂和低剂量的儿科配方，公司及其合作伙伴预计将生产多达30亿剂疫苗，接近辉瑞和拜恩泰科预计的2022年40亿剂的供应量。如果诺华公司实现了其生产目标，赛诺菲公司的蛋白质疫苗也能发挥作用，而强生和阿斯利康等公司也能解决其生产瓶颈问题，那么明年的某个时候，世界可能会从极度缺乏新冠疫苗转变为供大于求。

随着新冠病毒在未来几年内稳定下来，成为一个更容易控制的威胁，新冠疫苗的销售额可能会下降，甚至会急剧下降。晨星公司分析师凯伦·安德森说，今年全球这一市场可能达到720亿美元的顶峰，而在2022年下滑至650亿美元，此后每年骤降至80亿美元。滑落的程度将取决于有多少人需要注射强化剂，多久注射一次，以及莫德纳、辉瑞等其他公司是否能够提高价格以弥补较小的市场。关于强化剂的科学仍然没有定论，也尚不清楚多久需注射一次，甚至是否需要大量的强化剂。

莫得纳的收益增长。来源：彭博社莫德纳有三种类型的强化剂处于第二阶段试验中，包括其现有疫苗的低剂量版本，一种针对首次在南非发现的β变体而定制的加强针，以及第三种结合两者的加强针。如果有必要，还可以增加更多的变体。开发β型加强剂的过程甚至比原始疫苗的过程更快。设计工作于1月22日开始，莫德纳公司最终更换了其原始mRNA疫苗中的一些化学“字母”，使它们与β变体中的尖峰蛋白相对应。并于三天后开始生产，在3月10日进行了第一次试验，总共只用了47天，而主要疫苗开发则用了65天。

莫德纳公司已经在进行包括潜在强化剂的交易，包括美国6月份的订单，在2021年底和2022年初增订2亿针。尽管对强化剂的需求仍不确定，但班塞尔的主张是，最好为不断变化的病毒做好准备。在6月初的一次投资者会议上，他告诉大家：“聪明的国家都在说，我宁愿早两个月也不愿晚两个月。 ”除了新冠，莫德纳的大多数实验性疫苗仍处于人体试验的早期阶段。一个例外是巨细胞病毒的疫苗。现在还没有针对这种病毒的疫苗，如果这种疫苗成功的话，它可能会成为一种价值数十亿美元的产品。

莫德纳公司还计划在今年对另一种复杂的病原体：引起单核细胞增多症的Epstein-Barr（EBV）病毒，进行人体试验。流感也是一个明显的目标，这种疫苗可以与新冠强化剂结合起来，并将其锁定在现有的年度市场。辉瑞-拜恩泰科的联盟也计划在今年晚些时候开始流感疫苗的试验，研究人员说，他们希望mRNA疫苗能够改进现有的版本，因为现有版本有时必须根据专家对可能会流行的毒株进行评估，并提前六个月开始生产。

从理论上讲，制造mRNA疫苗所需的较短准备时间，可以让卫生官员更紧密地匹配流感菌株，并提高其普遍仅有40%至60%的效力。约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的病毒学家安德鲁·派克兹说：“mRNA疫苗很有可能比我们现在使用的蛋基疫苗更好。”他补充说，较短的准备时间可以从整个过程中“减去几个月”。但他指出，如果基于mRNA的流感疫苗变得更加昂贵，而且只比旧的疫苗好一点，那么这种疫苗是否会有很好的经济效益，仍是一个未解的问题。

莫德纳公司还瞄准了一些没有疫苗的严重呼吸道病毒。这些病毒包括偏肺病毒（可导致婴儿住院）和呼吸道合胞病毒，该病毒每年在美国造成超过17.5万名老年人住院，在幼儿中造成约5万名住院。在后一种情况下，莫德纳公司的疫苗将与葛兰素史克公司和强生公司的产品竞争，后者利用了其他技术，并且更加领先。霍格说，莫德纳可以在一次注射中结合多达12种或更多的病毒菌株。目标是一种季节性疫苗，以“消除我们所患的大多数呼吸道病毒性疾病，我们真正要获得针对这些呼吸道病毒的良好的、广泛的群体免疫力的唯一方法是，让它感觉就像是普通的流感疫苗。”

杜克大学人类疫苗研究所的医生研究员托尼·穆迪说，这个概念在理论上是有意义的，他所在的研究所正在研究基于mRNA的流感疫苗。他说，组合是“该技术的优势之一”。据他估计，为特定的病毒目标添加必要的mRNA，每次注射只需多花费几美元。他说：“如果你能得到一种组合疫苗，使你对许多呼吸道病毒有一定程度的防护力，我认为这将会有市场。”但这不会是快速或简单的。研究人员首先必须证明单个疫苗是有效的，然后进行研究，证明复杂的组合不会影响疗效或导致麻烦的副作用。

为了实现其愿景，莫德纳将不得不迅速行动。竞争对手正在进行大量投资以迎头赶上。赛诺菲公司在6月底表示，它将每年花费4亿欧元（4.75亿美元）用于mRNA研究，专注于副作用小的稳定疫苗。由于未来不太可能再有紧急授权，副作用和便利性等考虑将成为新的重点考量。莫德纳公司正在努力消除其新冠疫苗的复杂冷藏要求。未来的产品还必须找到方法来减少该针剂所引起的高比率疲劳、头痛和肌肉疼痛等副作用。对于强化剂，该公司正在测试较低的剂量，这可能也有帮助。

mRNA能在多大程度上超越疫苗，进入更大、更有利可图的治疗学市场，还有待观察。还有更多的技术障碍需要逾越。例如，为了治疗慢性疾病，公司必须证明他们可以将治疗法有效地传递到目标器官，而且mRNA可以安全施用。

为了开发癌症疫苗，mRNA研究人员将必须解决更棘手的问题，即教会免疫系统区分开特定的肿瘤和健康细胞。而以前的许多方法都失败了。好消息是，mRNA的适应性也使它更容易尝试多种可能性。

据班塞尔说，在几年内，莫德纳公司可能有60种药物和疫苗准备进行人体试验或接近试验。如果技术按他希望的方式运作，mRNA将使疫苗和药物的发明过程更接近于软件编程。班塞尔说，“我们对每一种疫苗和药物都能使用相同的四字母代码，我们可以用前所未有的速度，扩大我们开发的产品数量。”