科学家发现红斑狼疮的遗传原因

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现有的治疗方法主要是免疫抑制剂，其作用是抑制免疫系统以改善症状。

于当地时间4月27日发表在《自然》上的研究中，科学家们对一位名叫Gabriela的西班牙儿童的DNA进行了全基因组测序，她在7岁时被诊断出患有严重的狼疮。这样一个早期发病的严重病例是罕见的并表明有一个单一的遗传原因。

在澳大利亚国立大学个性化免疫学中心进行的遗传分析中，研究人员在TLR7基因中发现了一个单点突变。通过来自美国和上海仁济医院的中-澳个性化免疫学中心(CACPI)的转诊，他们发现了其他严重狼疮的病例，这些病例的基因也发生了突变。

为了确认该突变导致狼疮，该团队使用CRISPR基因编辑技术将其引入小鼠体内。这些小鼠继续发展该疾病并表现出类似的症状，则提供了TLR7突变是其原因的证据。小鼠模型和突变都被命名为“Kika”，Gabriela则是这一发现的核心女孩。

来自澳大利亚个性化免疫学中心的论文高级作者和主要研究员Carola Vinuesa是CACPI的联合主任，现在是克里克大学的小组负责人，她说道：“寻找有效的狼疮治疗方法一直是一个巨大的挑战，目前使用的免疫抑制剂可能有严重的副作用，这使得病人更容易受到感染。在过去约60年里，美FDA只批准了一种新的治疗方法。这是首次证明TLR7突变会导致狼疮，这为这种疾病的一种产生方式提供了明确的证据。”

CACPI的论文共同主任Nan Shen教授补充道：“虽然可能只有少数狼疮患者有TLR7本身的变异，但我们确实知道许多患者有TLR7途径过度活动的迹象。通过确认基因突变和疾病之间的因果关系，我们可以开始寻找更有效的治疗方法。”

研究人员发现的突变导致TLR7蛋白更容易跟一种叫做鸟苷的核酸成分结合并变得更加活跃。这增加了免疫细胞的敏感性，这使其更有可能错误地将健康组织识别为外来或受损组织并对其发起攻击。

有意思的是，其他研究显示，导致TLR7变得不那么活跃的突变跟一些严重的COVID-19感染病例有关，这突出了健康免疫系统的微妙平衡。

这项工作还可能有助于解释狼疮在女性中的发病率是男性的10倍左右的原因。由于TLR7位于X染色体上，女性有两个基因副本，而男性有一个。通常情况下，女性的一条X染色体是不活跃的，但在染色体的这一部分，第二个拷贝的沉默往往是不完整的。这意味着该基因发生突变的女性可以有两个有效的副本。

这项研究的共同作者Carmen de Lucas Collantes博士表示，在这个异常严重的病例中确定TLR7是狼疮的原因为Gabriela和其他可能从这一发现中受益的狼疮患者带来了更多针对性疗法的希望。

跟研究团队保持联系、现在已是青少年的Gabriela说道：“我希望这一发现能给红斑狼疮患者带来希望，让他们觉得自己不是在独自与这场战斗战斗。希望这项研究能够继续下去并最终形成一种具体的治疗方法，从而使这么多患有这种疾病的狼疮战士受益。”

研究人员现在正在跟制药公司合作以探索开发或重新利用现有的治疗方法，而这些治疗方法针对TLR7基因。另外，他们希望针对这一基因的治疗还能帮助相关疾病的患者。

Carola补充道：“还有其他系统性的自身免疫疾病如类风湿性关节炎和皮肌炎，它们跟狼疮属于同一个广泛的家族。TLR7也可能在这些疾病中起作用。”

眼下，Carola已经在弗朗西斯-克里克研究所开始了一个新的实验室以进一步了解像在TLR7基因上发现的关键突变下游发生的致病机制。