王连荣：在细菌世界寻找她的“珍珠项链”

编者按

“中国青年女科学家奖”是欧莱雅和联合国教科文组织“为投身于科学的女性”计划在中国的发展和延伸，由中华全国妇女联合会、中国科学技术协会、中国联合国教科文组织全国委员会以及欧莱雅中国于2004年联合设立，已成为专门面向广大女科技工作者的全国性奖项。截止第19届，共有204位女科学家脱颖而出，她们弘扬科学家精神，矢志科技报国。女科学家，一代耀一代。

果壳采访了第十九届“中国青年女科学家奖”的部分获奖女科学家，让我们一起听听她们与科学的故事。

被采访者：

王连荣 武汉大学药学院/表观遗传学

“我到今天都还记得解析出DNA硫修饰化学结构是DNA骨架上磷硫酰化的那个时刻，真的是心跳加速。”王连荣回忆起质谱解析确认这个结果的时刻，仍然难掩激动，也正因为这个激动人心的时刻，她坚定地选择了回到高校，继续从事科研的道路。

王连荣如今是武汉大学药学院博士生导师，湖北省楚天学者特聘教授，获得了国家基金委杰出青年基金和科技部重点专项首席科学家。

王连荣在办公室

珍珠在哪里？

开始接触DNA的表观修饰是在王连荣上海交通大学读研期间，“课题组从DNA电泳时发生降解的异常现象入手，经过导师和师兄师姐的多年探索，锁定一些细菌的DNA中包含硫元素。”王连荣解释。

DNA由碱基、脱氧核糖和磷酸骨架三部分组成，包含碳、氢、氧、氮、磷五种元素。“本以为只有五种元素，现在突然发现还有硫。我们就非常想知道，硫具体在DNA的哪个位置。”

此前的研究中，DNA常见的修饰，例如甲基化修饰，都是发生在碱基部分，所以一开始目标也瞄准了碱基。“但找了很长时间，怎么也没找到”。怎么在DNA大分子中找到硫的位置呢？这就相当于从海里捞出来一堆贝壳，但是还不知道珍珠在哪里。

找到第一颗珍珠

为了找到细菌DNA分子中硫的这颗“珍珠”，王连荣先利用放射性硫同位素对DNA进行标记，再利用高效液相色谱定位收集有硫信号的DNA组分，并利用质谱进行结构解析。面对从未接触过的质谱，王连荣内心“惴惴不安”：质谱到底能不能解决我的问题？要怎么样处理我的样品？准备工作完成了，得到的数据又怎么分析？

的确，获得的质谱结果期初并未让她获得真相，反而是更加摸不着头脑。“通常，DNA 4种核苷分子量的质谱信号大概都是两百多，但是质谱显示这个含硫DNA组分的信号有五百多，”王连荣说，“这太奇怪了。我那些天整天都在纸上这么画、那么画、各种各样地画，去推测它的结构。”

一筹莫展之际，王连荣去参加了一个学校内的科研仪器展销会，一家DNA合成公司的传单递到了她的面前，传单上画着这家公司能够合成的各种DNA，她忽然灵光一现：硫为什么一定要在碱基上呢？会不会在别的地方？于是她立刻又拿出草稿纸重新画。“碱基保持不变，把硫放在磷酸骨架上，这个分子量正好可以跟检测到的信号对得上。”她马上冲回实验室验证，但分子太小，没有几个公司能合成，最终找到一个德国的公司合成了一个标准品，“拿这个和我们的样品一起做质谱，确证结果是一模一样。”珍珠被找到了！

“那一刻我真是心跳加速。”王连荣历经三年完成了细菌DNA“磷硫酰化”修饰的结构鉴定，这项成果作为“发现构成DNA的第六元素”，被《环球科学》评为2007年“十大科学新闻”。“这样的成就感可能真是无法用语言描述，后来就跟大家讨论是往产业界还是往学术界走的时候，我觉得就是那一刻我决定了继续在科研道路上深耕，并且至今都认为这是一个正确的选择。”

拽住那根项链

2011年，王连荣结束美国麻省理工学院的博后，进入武汉大学药学院任教，但那个“为什么”始终还在心里。“细菌为什么需要有这第六种元素呢？”研究就像藏在盒子里的一串珍珠项链，找到了一颗，还想看看后面那一串有多诱人。

细菌与噬菌体，就像是我们人类的细胞与病毒，病毒会侵染细胞，人体通过免疫机制来抵御病毒。噬菌体也会侵染细菌，为了不被噬菌体吃掉，细菌也进化出了自己的防御系统来抵抗噬菌体侵染。王连荣所思考的那一串珍珠项链，细菌的磷硫酰化修饰，正是这个防御系统的一部分。

对于有害的细菌，我们期望噬菌体杀灭它们；对于有益的细菌，则需要避免噬菌体对细菌的侵染。“噬菌体会把自己的DNA注入细菌，借助细菌生产自己的蛋白质和DNA，最后再把细菌破坏掉，实现自我繁殖。”王连荣解释这一机制具体发生的过程，“硫的加入相当于细菌给自己贴上一个标签，能认出自己的DNA，蛋白质就会选择性地消灭外来的DNA。细菌用这种方式自卫，保护自己不被噬菌体吃掉。”

工业生产中，利用细菌发酵生产高价值化合物的产业体量动辄上百吨，成本很高，如果发生噬菌体侵染细菌的问题，损失就会很大。王连荣团队解析了细菌和噬菌体的博弈机制，就可以改造工程菌株，给它加上一个人工的“护盾”，抵御噬菌体侵染。“改造后细菌对噬菌体的抗性增强。这样在发酵的过程中，就算环境中有噬菌体污染，这个细菌也不怕了。”有多个实验室和企业找到王连荣求助，希望能帮他们解决细菌被噬菌体污染的问题，基础研究一下就有了应用出口。

但如果细菌不是工业用菌，而是有害的致病菌呢？

抗生素滥用导致耐药菌层出不穷，医药临床上，能抵抗所有抗生素的超级细菌频繁出现，甚至一度出现了某种耐药菌感染后无药可治的窘境，以噬菌体来对付致病菌就成了医疗方面的新思路。有些病人在临床上已经没有抗生素可用了，但通过筛选出靶向病人致病菌的噬菌体，然后用噬菌体来治疗。”普通噬菌体仍然打不过超级细菌，王连荣的工作恰好能提供强大的‘元件’武装噬菌体，更好地杀灭细菌。

王连荣研究的那串项链，后面还会串出产业化和医疗的各种应用场景。

研究之美

“细菌和噬菌体之间的博弈，让我感觉到生命非常的神奇。”王连荣说，“其实它俩一直在博弈，你想杀我，我就不让你杀；我杀不死你，就进化一下，一定要把你杀死。”科学研究本身，个中乐趣也堪比看微米世界中细小的生命如何区分敌我、奋力求生。

王连荣在实验室中

在对细菌DNA磷硫酰化修饰的进一步研究中，王连荣的团队发现在海洋弧菌内也存在这种特殊修饰，起初实验没有什么显著结果，细菌也存放在了实验室冰箱里。“我们本来想没啥结果就先暂放着吧，没想到过了一段时间，细菌的在低温下也生长起来了，原来这个修饰系统发挥作用居然和低温环境适应也有关。”他们也进一步发现了新型的DNA磷硫酰化防御系统并阐明了其抵抗噬菌体的独特机制。

无心插柳其实是对同一研究领域长期关注的结果，对王连荣来说，科研中的意外不值得忧虑，反倒可以提供机会探究新的可能性。也正因此，她对自己的科研始终甘之如饴，遇到难题或瓶颈，除了阅读大量文献外，她也会去跟很多人讨论和沟通，开阔思维，转变视角。

“我觉得女科研工作者往往在语言表达方面不错，讲起报告来通常更加清晰。很多女报告人在讲比较前沿的课题时，会关注下面有不太了解进展的同学，从背景开始讲，让大家知道怎么回事儿，然后再一步一步讲开来，这样就会深入浅出一些。”

相对于男性，女科学家可能确实是“少数派”，但王连荣也并不因此感到自己特殊，还是要关注真正的科研进展。”王连荣说，“要说特殊的感受，可能就是我每次跟大家交流的时候，亲和力会比较好，容易跟大家沟通起来。”

王连荣发现，和自己当年做学生时候比，现在的学生，无论男生女生，都更有主见、更自信，更愿意与老师讨论和沟通。“我2011年回国之后，国家就启动了优秀青年科学基金，紧接着就有青年长江、万人计划等等，到现在好些项目给女性的年龄限制都延长了，国家对研究人员的支持越来越大，整体科研环境确实是越来越好。”她课题组内现在的女生也是逐渐增多。“其实我们招生主要取决于对课题的兴趣，有没有动力。”王连荣平等地给予所有学生机会，“希望学生能坚持自己的热爱，女性会遇到结婚生小孩、家庭这些问题，如果真的喜欢科研这件事，就多坚持一下吧。”

采访/撰文：靳小明 竹子

编辑：吴欧

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